A Hercegnek (El Prince) becézett Francescolit nemzedékének és az uruguayi labdarúgás történetének egyik legjobb labdarúgójának tartják.[1][2][3] Két világbajnokságon vett részt és három alkalommal nyerte meg a Copa Américát. Francescoli volt az egyetlen uruguayi labdarúgó, aki bekerült a Pelé által 2004-ben összeállított FIFA 100-as listára, melyen minden idők legnagyobb élő labdarúgói szerepelnek.
1980-ban a Montevideo Wanderers csapatában kezdte a pályafutását, ahol két évet töltött. 1983-ban Argentínába igazolt a River Platehez, melynek tagjaként 1986-ban bajnoki címet szerzett. A Buenos Aires-i klubnál hamar a szurkolók kedvencévé vált, a mai napig ő számít a csapat legeredményesebb idegenlégiósának, miután 113 találkozón 68 alkalommal volt eredményes. 1986-ban igazolt Európába az RC Paris csapatához (akkoriban honfitársával, Rubén Pazzal és Pierre Littbarskival játszott együtt, egy idényben pedig még David Ginolával is a csapattársa volt a később alacsonyabb osztályokban szereplő fővárosi gárdánál). Ezt követően egy évet töltött az Olympique Marseille-nél, mellyel megnyerte a francia bajnokságot 1990-ben. Még abban az évben Olaszországba tette át a székhelyét, ahol a Cagliariban három, a Torinóban pedig egy idényt húzott le. 1994-ben visszatért a Riverhez, ahol egészen visszavonulásáig, 1997-ig folytatta a gólgyártást. 1994 és 1997 között 84 mérkőzésen szerepelt és 47 gólt szerzett, a Rivert további bajnoki címekhez és 1997-ben a Copa Libertadores megnyeréséhez segítette hozzá.
1982 és 1997 között 73 alkalommal szerepelt az uruguayi válogatottban és 17 gólt szerzett.[4] 1982. február 20-án Dél-Korea ellen mutatkozott be a Nehru-kupán. Tagja volt az 1983-as és az 1987-es Copa Américán győztes, illetve az 1989-es Copa Américán ezüstérmes válogatott keretének, valamint részt vett és az 1986-os[5][6][7][8] és az 1990-es világbajnokságon. Utóbbin csapatkapitányként és mindkét alkalommal a nyolcaddöntőig jutottak. Francescoli egyetlen gólt szerzett a világbajnokságokon: A Dánia ellen 1986-ban 6–1-re elveszített csoportmérkőzésen ő szerezte a dél-amerikaiak becsületgólját. A Copa América részvételei sikeresebbek voltak: három alkalommal is győztes csapat tagjaként ünnepelhetett. 1983-ban egy góllal vette ki a részét a sikerből, 1987-ben viszont a Chile elleni döntőben már az első félidőben kiállították. Az 1995-ös Copa América győzelem volt az utolsó nagy sikere a válogatottban. A hazai rendezésű tornán a Brazília elleni döntőben a uruguayiak tizenegyesrúgásokkal győztek, az első tizenegyest pedig Francescoli lőtte Taffarel kapujába. 1997. augusztus 20-án egy Chile elleni világbajnoki selejtező volt az utolsó mérkőzése a nemzeti csapatban.
