Bottomley giocò nella Major League Baseball dal 1922 al 1937 per St. Louis Cardinals, Cincinnati Reds e St. Louis Browns. Nell'ultimo anno occupò il doppio ruolo di manager e giocatore dei Browns nel 1937. Mentre era in forza ai Cardinals, contro Brooklyn all'Ebbets Field il 16 settembre 1924, stabilì il record di tutti i tempi per punti battuti a casa in una partita con 12.[1] Nel 1928 fu premiato come MVP della National League che quell'anno guidò in fuoricampo. Coi Cardinals vinse due World Series nel 1926 e nel 1931.