Pemolina

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Pemolina
Nome IUPAC
(RS)-2-ammino-5-fenil-1,3-ossazol-4(5H)-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC9H8N2O2
Massa molecolare (u)176,172
Numero CAS2152-34-3
Numero EINECS218-438-8
Codice ATCN06BA05
PubChem4723
DrugBankDBDB01230
SMILES
C1=CC=C(C=C1)C2C(=O)N=C(O2)N
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità50% legame con le proteine plasmatiche
MetabolismoEpatico
Emivita12 ore
Indicazioni di sicurezza
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La pemolina è un farmaco con azioni farmacologiche modestamente stimolanti, con un meccanismo d'azione diverso a quelle della amfetamina e del metilfenidato, non agendo sui neurotrasmettitori adrenalina e noradrenalina, ma solo sul re-uptake dopaminergico. La pemolina agisce in senso eccitatorio sul sistema nervoso centrale,[1][2] anche come stimolante della respirazione. Il farmaco può incrementare l'attività motoria, lo stato di allerta, diminuire il senso di fatica[3][4] e provocare una leggera euforia[5]. La pemolina sembra inoltre, apparentemente, possedere effetto anoressizzante.

Nel 2005 la Food and Drug Administration (FDA) ha ritirato l'approvazione al commercio della pemolina (Cylert) a causa dei suo effetti epatotossici. Da quando ricevette l'approvazione della FDA nel 1975, la pemolina è stata associata a 21 casi di insufficienza epatica, di cui 13 hanno portato al trapianto epatico od alla morte.[6]

Farmacocinetica

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Assunta per via orale la pemolina viene assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica, compreso tra 0,77 e 1,22 µg/ml (media di 1 µg/ml), si ottiene 2-3 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola di 50 mg. Non sono note le concentrazioni plasmatiche di farmaco richieste ai fini terapeutici. Nell'uomo l'effetto stimolante il sistema nervoso centrale (riferito ad una dose singola) è relativamente lungo. Il picco dell'effetto viene raggiunto entro 4 ore e perdura per almeno 8 ore.
Nel trattamento del deficit dell'attenzione del bambino l'inizio dell'azione della pemolina è più graduale e gli effetti terapeutici si possono manifestare anche dopo 2-3 settimane di terapia. Circa il 50% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche.
L'emivita plasmatica è di 9-14 ore.

Nei bambini, dopo la somministrazione di una dose singola, l'emivita di eliminazione varia notevolmente ed è compresa tra 2 e 12 ore (media di 8,6 ore circa). Oltre il 50% di una dose singola di farmaco viene metabolizzato (in parte nel fegato) in pemolina dione, pemolina glucuronide, acido mandelico ed altri metaboliti non identificati. La pemolina dione è un metabolita attivo (meno attivo della pemolina) e può contribuire alla stimolazione del sistema nervoso centrale.

Il farmaco e i suoi metaboliti vengono escreti soprattutto nelle urine (75% in 24 ore di cui il 43% come pemolina immodificata e il 22% come metaboliti coniugati). L'identificazione del farmaco nei liquidi biologici è facilitata dal ricorso alla gascromatografia[7][8] od alla cromatografia liquida.[9][10]
Solo una minima quantità del farmaco viene escreta nelle feci.

Tossicità

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Dopo somministrazione orale il valore della DL50 nel ratto è di 500 mg/kg. Nell'uomo la dose letale minima è di 2 g nell'adulto e di 0,2 g nel bambino di età fino a due anni.[11]

Indicazioni terapeutiche

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La pemolina viene impiegata nel trattamento degli stati ipercinetici[12][13][14] e deficit dell'attenzione del bambino[15][16] Il farmaco è stato anche utilizzato nel trattamento dell'astenia e della sonnolenza indotta da antistaminici.[17] In associazione con altri farmaci è impiegato come stimolante sessuale.

Posologia e vie di somministrazione

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In Gran Bretagna la dose pediatrica orale usuale di pemolina è di 20 mg al mattino, da aumentare di 20 mg ad intervalli settimanali fino a 60 mg. Se non si riscontra un miglioramento entro 6 settimane, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a 120 mg da somministrare al mattino. Negli Stati Uniti d'America la dose orale iniziale è di 37,5 mg ogni mattina, con incrementi graduali (ad intervalli settimanali) di 18,75 mg; il range usuale è compreso tra 56,25 e 75 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 112,5 mg/die.

Effetti collaterali

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La pemolina può causare effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale: insonnia, convulsioni, anoressia, discinesia, coreoatetosi,[18] nistagmo, crisi oculogire, irritabilità, lieve depressione mentale, vertigini, cefalea, sedazione, malessere, allucinazioni, sindrome di Tourette.

Frequenti anche gli effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale: calo ponderale, dolore allo stomaco, nausea, diarrea; ed epatico: aumento plasmatico di AST, ALT e di fosfatasi alcalina, epatiti,[19] ittero e, raramente, negli anziani, necrosi cellulare, vacuolizzazione nucleare ed infiammazione portale.

Il farmaco può indurre arresto od importante rallentamento della crescita.[20]

Sono stati riportati anche tachicardia, rash cutanei ed occasionalmente anemia aplastica.

Negli anziani l'uso di pemolina è stato associato ad incremento della fosfatasi acida nella prostata con conseguente iperplasia.[21]

Terapie prolungate con pemolina possono causare tolleranza e dipendenza fisica, soprattutto nei pazienti emotivamente instabili.

Controindicazioni e precauzioni d'uso

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La pemolina è controindicata in caso di ipersensibilità nota, bambini di età inferiore a 6 anni, idiosincrasie e pazienti con funzione epatica compromessa. Se ne sconsiglia l'uso in gravidanza e durante l'allattamento. Poiché viene eliminato principalmente per via renale, il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Prima e durante la terapia con pemolina si consiglia di effettuare il controllo periodico della funzionalità epatica.

Per evitare rischi di tolleranza e di sviluppo di dipendenza psichica[22] il farmaco non deve essere somministrato nei pazienti con tendenza all'abuso di farmaci.

Sovradosaggio ed antidoti

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I sintomi del sovradosaggio da pemolina sono simili a quelli del sovradosaggio da amfetamina solfato.
Si possono manifestare tachicardia, allucinazioni, agitazione, eccitamento ed irrequietezza. Il trattamento prevede supporto cardiorespiratorio.
Nei pazienti coscienti e non ipereccitati si può effettuare la lavanda gastrica.

In generale l'intervento ricalca quello previsto per l'amfetamina, anche se i fenomeni eccitatori e simpaticomimetici sono di solito meno intensi.

Interazioni

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I pazienti che assumono in concomitanza farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale devono essere attentamente monitorati. La pemolina può diminuire la soglia delle convulsioni nei pazienti in terapia con anticonvulsivanti.

Note

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  1. ^ Lange WE, Candon BH, Chesin M, Metal chelates of oxazolidinones as central nervous system stimulants, in J Pharm Sci, vol. 51, maggio 1962, pp. 477–80, PMID 14462081.
  2. ^ (DE) Schmidt L, [5-Phenyl-2-imino-4-oxo-oxazolidine, a central stimulant substance], in Arzneimittelforschung, vol. 6, n. 8, agosto 1956, pp. 423–6, PMID 13373635.
  3. ^ Lucas CJ, Knowles JB, The trial of a new stimulant, pemoline, in the treatment of fatigue in students, in J Am Coll Health Assoc, vol. 12, dicembre 1963, pp. 187–94, PMID 14134049.
  4. ^ Meadley RG, A new anti-fatigue agent in general practice, in Practitioner, vol. 195, n. 169, novembre 1965, pp. 680–3, PMID 4378985.
  5. ^ D. E. Cameron, Magnesium Pemoline and Human Performance, in Science, vol. 157, n. 3791, agosto 1967, pp. 958–959, DOI:10.1126/science.157.3791.958, PMID 5212410. URL consultato il 6 luglio 2012.
  6. ^ Cylert and generic pemoline products, su fda.gov, U.S. Food and Drug Administration, 24 ottobre 2005. URL consultato il 25 maggio 2012.
  7. ^ Hoffman DJ, Sensitive GLC assay for pemoline in biological fluids using nitrogen-specific detection, in J Pharm Sci, vol. 68, n. 4, aprile 1979, pp. 445–7, PMID 438965.
  8. ^ Igwe OJ, Blake JW, Gas/liquid chromatographic analysis of pemoline in biological fluids using electron capture detection, in J Chromatogr Sci, vol. 19, n. 12, dicembre 1981, pp. 617–24, PMID 7328158.
  9. ^ Nishihara K, Kohda Y, Saitoh Y, Nakagawa F, Honda Y, Determination of pemoline in plasma, plasma water, mixed saliva, and urine by high-performance liquid chromatography, in Ther Drug Monit, vol. 6, n. 2, 1984, pp. 232–7, PMID 6740743.
  10. ^ Tomkins CP, Soldin SJ, MacLeod SM, Rochefort JG, Swanson JM, Analysis of pemoline in serum by high performance liquid chromatography: clinical application to optimize treatment of hyperactive children, in Ther Drug Monit, vol. 2, n. 3, 1980, pp. 255–60, PMID 7222180.
  11. ^ Edward W. Schafer. The acute oral toxicity of 369 pesticidal, pharmaceutical and other chemicals to wild birds. Toxicology and Applied Pharmacology. Volume 21, Issue 3, March 1972, Pages 315–330
  12. ^ Conners CK, Taylor E, Meo G, Kurtz MA, Fournier M, Magnesium pemoline and dextroamphetamine: a controlled study in children with minimal brain dysfunction, in Psychopharmacologia, vol. 26, n. 4, 1972, pp. 321–36, PMID 4508756.
  13. ^ Knights RM, Viets CA, Effects of pemoline on hyperactive boys, in Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 3, n. 6, 1975, pp. 1107–14, PMID 772696.
  14. ^ Sallee F, Stiller R, Perel J, Bates T, Oral pemoline kinetics in hyperactive children, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 37, n. 6, giugno 1985, pp. 606–9, PMID 4006361.
  15. ^ Collier CP, Soldin SJ, Swanson JM, MacLeod SM, Weinberg F, Rochefort JG, Pemoline pharmacokinetics and long term therapy in children with attention deficit disorder and hyperactivity, in Clin Pharmacokinet, vol. 10, n. 3, 1985, pp. 269–78, PMID 4017397.
  16. ^ Bostic JQ, Biederman J, Spencer TJ, et al., Pemoline treatment of adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a short-term controlled trial, in J Child Adolesc Psychopharmacol, vol. 10, n. 3, 2000, pp. 205–16, DOI:10.1089/10445460050167313, PMID 11052410.
  17. ^ Newlands WJ, The effect of pemoline on antihistamine-induced drowsiness, in Practitioner, vol. 224, n. 1349, novembre 1980, pp. 1199–1201, PMID 6112737.
  18. ^ Briscoe JG, Curry SC, Gerkin RD, Ruiz RR, Pemoline-induced choreoathetosis and rhabdomyolysis, in Med Toxicol Adverse Drug Exp, vol. 3, n. 1, 1988, pp. 72–6, PMID 3367787.
  19. ^ Patterson JF, Hepatitis associated with pemoline, in South. Med. J., vol. 77, n. 7, luglio 1984, p. 938, PMID 6740368.
  20. ^ Dickinson LC, Lee J, Ringdahl IC, Schedewie HK, Kilgore BS, Elders MJ, Impaired growth in hyperkinetic children receiving pemoline, in J. Pediatr., vol. 94, n. 4, aprile 1979, pp. 538–41, PMID 430289.
  21. ^ W Lindau, de Girolami E, Pemoline and the prostate, in The Lancet, vol. 327, n. 8483, marzo 1986, p. 738, DOI:10.1016/S0140-6736(86)91126-8, PMID 2421119. URL consultato il 6 luglio 2012.
  22. ^ S. E. Polchert, R. M. Morse, Pemoline Abuse, in JAMA: The Journal of the American Medical Association, vol. 254, n. 7, 1985, pp. 946–947, DOI:10.1001/jama.1985.03360070084028, PMID 4021028. URL consultato il 6 luglio 2012.

Bibliografia

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  • Anthony T. Dren and Robert S. Janicki. Pemoline. In: Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances vol. 1. Morton E. Goldberg. American Pharmaceutical Association, Academy of Pharmaceutical Sciences. (1977). Washington, DC, pag. 33. ISBN 0917330374
  • Y. Honda, Y. Hishikawa, Curr. Ther. Res. 27, 429, 1980.
  • J.G. Page et al., J. Learn. Dis. 7, 498, 1974;

Voci correlate

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Altri progetti

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