Přeskočit na obsah

Demethylace

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Demethylace je chemická reakce, při které se z molekuly odštěpuje methylová skupina (CH3).[1][2] Obvykle probíhá s účastí atomu vodíku, čímž se z molekuly odstraňují dva atomy vodíku a jeden atom kyslíku.

Opačnou reakcí je methylace.

V biochemii

[editovat | editovat zdroj]

V živých organismech jsou demethylace katalyzovány enzymy nazývanými demethylázy. Tyto enzymy oxidují N-methylové skupiny, například u histonů a některých druhů DNA:

R2N-CH3 + O → R2N-H + CH2O

Mezi demethylázy patří některé enzymy ze skupiny cytochromu P450.[3]

Alfa-ketoglutarát-dependentní hydroxylázy, jež demethylují DNA, fungují podobně.

Demethylace těmito enzymy usnadňuje skutečnost, že vazby C-H u uhlíků napojených na aminy bývají slabé.

Přeměna 5-methylcytosinu na 5-hydroxymethylcytosin pomocí enzymu TET, α-ketoglutarátu, a železnatých iontů

5-methylcytosiny v DNA mohou být demethylovány TET enzymy. TET enzymy patří mezi dioxygenázy nazývané alfa-ketoglutarát-dependentní hydroxylázy. TET enzymy katalyzují oxidace využívající jeden atom kyslíku, vzniklý z dvouatomové molekuly kyslíku (O2), přičemž substrátem je 5-methylcytosinová (5mC) skupina v DNA, která se mění na 5-hydroxymethylcytosinovou; při reakci se také oxiduje α-ketoglutarát na sukcinát a oxid uhličitý.

Prvním krokem je navázání α-ketoglutarátu a 5-methylcytosinu na aktivní místo enzymu. TET enzymy mají katalytická jádra, která obsahují dvojitě skládané β-helixy.[4] Alfa-ketoglutarát se na železnaté ionty váže jako bidentátní ligand, přiblížení 5mC zajišťují nevazebné interakce. Aktivní místo TET obsahuje triádový motiv, ve kterém se Fe2+ váže na dva histidinové zbytky a jeden zbytek kyseliny asparagové. Jedna strana této triády se připojuje na Fe2+, a zbylá tři místa jsou pak dostupná pro α-ketoglutarát a O2. TET následně promění 5-methylcytosin na 5-hydroxymethylcytosin, zatímco z α-ketoglutátu se stane sukcinát a CO2.

Demethylace některých sterolů jsou součástmi biosyntézy testosteronu a cholesterolů.

Odštěpované methylové skupiny vytvářejí kyselinu mravenčí.[5]

V organické chemii

[editovat | editovat zdroj]

Demethylace jsou častými kroky štěpení etherů, obzvláště arylových; výjimku tvoří N-demethylace aminů (například imipraminu na desipramin).

Štěpení methyletherů

[editovat | editovat zdroj]

Arylmethyletherové skupiny jsou obsaženy v ligninu a řadě od něj odvozených sloučenin.[6] Jejich demethylace často vyžadují tvrdé reakční podmínky, například methyletherová skupina vanilinu se odštěpuje za teplot kolem 250 °C a přítomnosti silné zásady.[7] Silnější nukleofily, jako jsou diorganofosfidy (LiPPh2) reagují za mírnějších podmínek.[8] Lze také použít soli thiolátů, například EtSNa.[9]

Reakce může také probíhat v kyselém prostředí; arylmethylethery, jako například kodein (O-methylmorfin), lze demethylovat zahřátím s kapalným hydrochloridem pyridinu, někdy s nadbytkem kyseliny chlorovodíkové, na 180 až 220 °C.[10][11]

Stanovení arylmethyletherů je možné provést argentometricky prostřednictvím tvorby N-methylpyridiniumchloridu.[12]

Reakce začíná přenosem protonu z pyridiniového iontu na arylmethylether; nevýhodnost tohoto kroku (K < 10−11) způsobuje nutnost tvrdých podmínek a je způsobená nízkou kyselostí pyridinia (pKa = 5,2) oproti protonovanému arylmethyletheru (arylmethyloxoniovému iontu, pKa = –6,7, když aryl = Ph).[13]

Následuje SN2 realce arylmethyloxoniového iontu s methylem navázaným na pyridin, nebo chloridovým iontem (v závislosti na použitém substrátu) za vzniku fenolu a N-methylpyridiniumchloridu, buď přímo, nebo následným přenosem methylové skupiny z methylchloridu na pyridin.[12]

Další postup (také za tvrdých podmínek) je zahřívání etheru refluxovaného v roztoku bromovodíku nebo jodovodíku v koncentrované kyselině octové.[14]

Štěpení etherů kyselinou bromovodíkovou a jodovodíkovou má velmi podobný mechanismus, ve kterém silně kyselý HBr či HI protonuje ether, po čemž následuje odštěpení bromidu či jodidu, což jsou oba velmi dobré nukleofily. Za o něco mírnějších podmínek je reakci možné provést s použitím cyklohexyljodidu (CyI, 10 ekvivalentů) v N,N-dimethylformamidu jako zdroje malého množství jodovodíku.[15]

Bromid boritý lze použít k demethylatcím i za pokojové nebo nižší teploty. Mechanismus takové dealkylace začíná vratným vytvořením aduktu Lewisovy kyseliny a zásady ze silně kyselého BBr3 a zásaditého etheru. Tento meziprodukt se rozpadá na dibromboryloxoniový kation a Br–. Narušení etherové vazby je způsobeno dalším nukleofilním atakem oxoniové sloučeniny bromidem, jehož následkem je vznik aryloxydibromboranu a methylbromidu. Nakonec se uvolní fenol, kyselina boritá (H3BO3) a kyselina bromovodíková (HBr) hydrolýzou dibromboranu po přidání vody.[16]

Aromatické methylethery, obzvláště ty, které mají vedle etherového kyslíku navázané karbonylové skupiny, se dají demethylovat regioselektivně etherátem jodidu hořečnatého.[17]

Demethylace byla použita například při přípravě kalfostinu A.[18]

Příprava kalfostinu A regioselektivní O-demethylací
Příprava kalfostinu A regioselektivní O-demethylací

Demethylovat lze také methylestery, obvykle se toho dosahuje pomocí zmýdelnění. Ke specializovaným druhům demethylace patří mimo jiné Krapchova dekarboxylace:

Směs anetolu, hydroxidu draselného, a alkoholu byla zahřívána v autoklávu. I když byl produktem očekávaný anol, tak se vytvářel také reaktivní produkt dimerizace nazývaný dianol.

N-demethylace

[editovat | editovat zdroj]

N-demethylace terciárních aminů se provádějí von Braunovými reakcemi, kdy se používá bromkyan a vytváří se odpovídající nor-sloučeniny. Bromkyan lze nahradit ethylchlorformiátem. Takovéto reakce byly použity na přípravu paxilu z arekolinu a NS-2359.

Reference

[editovat | editovat zdroj]

V tomto článku byl použit překlad textu z článku Demethylation na anglické Wikipedii.

  1. ↑ J. Clayden; N. Greeves; S. Warren; P. Wothers. Organic Chemistry. [s.l.]: Oxford University Press, 2001. Dostupné online. ISBN 978-0-19-850346-0. 
  2. ↑ SMITH, Michael; MARCH, Jerry. March's advanced organic chemistry: reactions, mechanisms, and structure. 6th ed. vyd. Hoboken (N.J.): J. Wiley &sons, 2007. Dostupné online. ISBN 978-0-471-72091-1. 
  3. ↑ Roland Sigel; Astrid Sigel; Helmut Sigel. The Ubiquitous Roles of Cytochrome P450 Proteins: Metal Ions in Life Sciences. [s.l.]: [s.n.], 2007. ISBN 978-0-470-01672-5. 
  4. ↑ R. M. Kohli; Y. Zhang. TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA demethylation. Nature. 2013, s. 472–479. DOI 10.1038/nature12750. PMID 24153300. Bibcode 2013Natur.502..472K. 
  5. ↑ Matthias Pietzke; Johannes Meiser; Alexei Vazquez. Formate Metabolism in Health and Disease. Molecular Metabolism. 2020, s. 23–37. DOI 10.1016/j.molmet.2019.05.012. PMID 31402327. 
  6. ↑ W. Boerjan; J. Ralph; M. Baucher. Lignin biosynthesis. Annual Review of Plant Biology. 2003, s. 519–549. DOI 10.1146/annurev.arplant.54.031902.134938. PMID 14503002. 
  7. ↑ IRWIN A. PEARL. Protocatechulic Acid. Org. Synth.. 1949, s. 85. Dostupné online. ; Coll. Vol.. S. 745. 
  8. ↑ Robert E. Ireland. Organic Syntheses. [s.l.]: [s.n.], 1977. ISBN 978-0471264224. DOI 10.1002/0471264180.os056.11. S. 44. 
  9. ↑ ORCINOL MONOMETHYL ETHER [online]. [cit. 2019-02-23]. Dostupné online. 
  10. ↑ J. A. Lawson; J. I. DeGraw. An improved method for O-demethylation of codeine. Journal of Medicinal Chemistry. 1977, s. 165–166. ISSN 0022-2623. DOI 10.1021/jm00211a037. PMID 833817. 
  11. ↑ Alfred Hassner; C. Stumer. Organic syntheses based on name reactions. [s.l.]: Pergamon Press, 2002. ISBN 9780080513348. 
  12. ↑ a b Robert L. Burwell. The Cleavage of Ethers.Chybí název periodika! Chemical Reviews, 1954, s. 615–685. ISSN 0009-2665. DOI 10.1021/cr60170a003. 
  13. ↑ Peter Vollhardt; Neil Schore. Organic chemistry : structure and function. [s.l.]: [s.n.], 2014. Dostupné online. ISBN 9781464120275. 
  14. ↑ Andrew Streitwieser; Clayton H. Heathcock; Edward M. Kosower. Introduction to organic chemistry. [s.l.]: Prentice Hall, 1992. ISBN 978-0139738500. 
  15. ↑ Li Zuo; Shanyan Yao; Wei Wang; Wenhu Duan. An efficient method for demethylation of aryl methyl ethers. Tetrahedron Letters. 2008. DOI 10.1016/j.tetlet.2008.04.070. 
  16. ↑ J. F. W. MCOMIE, D. E. WEST. 3,3'-Dihydroxybiphenyl. Org. Synth.. 1969, s. 13. Dostupné online. ; Coll. Vol.. S. 412. 
  17. ↑ Seiji Yamaguchi; Masahiro Nedachi; Hajime Yokoyama; Yoshiro Hirai. Regioselective demethylation of 2,6-dimethoxybenzaldehydes with magnesium iodide etherate. Tetrahedron Letters. 1999, s. 7363–7365. DOI 10.1016/S0040-4039(99)01411-2. 
  18. ↑ Craig A. Merlic; Courtney C. Aldrich; Jennifer Albaneze-Walker; Alan Saghatelian. Carbene Complexes in the Synthesis of Complex Natural Products: Total Synthesis of the Calphostins. Journal of the American Chemical Society. 2000, s. 3224–3225. DOI 10.1021/ja994313+. PMID 23335811. 
Citováno z „https://cs.wikipedia.org/w/index.php?title=Demethylace&oldid=23935958“