Pimavanserin

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Strukturformel
N-(4-Fluorphenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamid
Allgemeines
Freiname Pimavanserin[1]
Andere Namen
  • N-(4-Fluorphenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamid
Summenformel C25H34F1N3O2
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff (Tartrat)[2]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 706779-91-1
706782-28-7 (Tartrat)
PubChem 10071196
ChemSpider 8246736
DrugBank DB05316
Wikidata Q7194603
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N05AX17

Wirkstoffklasse

Antipsychotikum

Wirkmechanismus

inverser Agonist des Serotonin-5-HT2a-Rezeptors

Eigenschaften
Molare Masse 427,55 g·mol−1
1005,20 g·mol−1 als Tartrat
Aggregatzustand

fest[2]

Löslichkeit

löslich in DMSO[2]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2]

Tartrat

Gefahr

H- und P-Sätze H: 317​‐​318​‐​334​‐​335​‐​341​‐​361​‐​370​‐​413
P: 201​‐​202​‐​260​‐​264​‐​270​‐​271​‐​272​‐​273​‐​280​‐​302+352​‐​304+340​‐​305+351+338​‐​310​‐​321​‐​333+313​‐​362​‐​403+233​‐​405​‐​501[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Pimavanserin ist ein atypisches Antipsychotikum, das in den USA zur Behandlung von Psychosen bei der Parkinson-Krankheit zugelassen ist.[3] Das Medikament wird als Pimavanserin-Tartrat unter dem Handelsnamen Nuplazid von der Firma Acadia Pharmaceuticals in den USA vertrieben. Pharmakologisch handelt es sich um einen inversen Serotonin-5-HT2a-Rezeptor-Agonist und -Antagonist.[4]

In der EU und der Schweiz ist Pimavanserin bisher nicht zugelassen (Stand: 3. Oktober 2021).

Pharmakologie

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Pimavanserin ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse der Antipsychotika. Es bindet an den Serotonin-5-HT2a-Rezeptor mit hoher Affinität (Ki = 0,087 nM) und wirkt als Antagonist von Serotonin.[5] Die Bindung ist 40-mal stärker als zum Serotonin-5-HT2c-Rezeptor.[6] Die FDA verwendet die Bezeichnung „inverser Agonist“. Diese Einschätzung beruht ausschließlich auf tierexperimentellen Daten. Klinisch ergeben sich mehr Hinweise, dass Pimavanserin ein 5-HT2a-Rezeptor-Antagonist ist.[7] Im Gegensatz zu anderen Antipsychotika hat es keine messbare Aktivität zu anderen serotonergen, dopaminergen, histaminergen, adrenergen oder muscarinergen Rezeptoren.[8]

Nach Einnahme des Medikaments wird nach 6 Stunden der höchste Plasmaspiegel erreicht. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt 57 Stunden, die der aktiven Metaboliten 200 Stunden. Die Plasmabindung beträgt 95 %. Pimavanserin wird vornehmlich durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert, in geringerem Maße durch CYP2J2 und CYP2D6. Nur 0,5 % wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.[5]

5-HT-Rezeptoren im Gehirn

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Die Halluzinogene Mescalin, Psilocybin und Lysergsäurediethylamid (LSD) sind 5-HT2a-Rezeptor-Agonisten. Die genetische oder pharmakologische Inaktivierung des 5-HT2a-Rezeptor-Signalweges verhindert die Verhaltensänderungen von Halluzinogenen bei Versuchstieren und Menschen. Daher erschien es aussichtsreich, zur Bekämpfung von Wahnvorstellungen und Halluzinationen einen 5-HT2a-Rezeptor-Antagonisten einzusetzen.

5-HT2a-Rezeptoren sind im Zentralnervensystem weit verbreitet und werden insbesondere im ventralen Striatum und ventralen Tegmentum exprimiert, die bei Psychosen involviert sind.[9]

Entwicklung und Zulassung

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Pimavanserin wurde von Acadia Pharmaceuticals als Antipsychotikum entwickelt, um Effektivität und das Nebenwirkungsprofil vorhandener Antipsychotika zu verbessern.[10][11][12] Die Ergebnisse erster klinischer Erprobungen bezüglich der Effektivität der Toleranz und der Sicherheit einer zusätzlichen Behandlung mit Pimavanserin zu Risperidon und Haloperidol wurden im November 2012 publiziert. Die Auswertung zeigte, dass durch Pimavanserin der antipsychotische Effekt einer niedrig dosierten Risperidone-Behandlung verbessert wurde. Es verbesserte die Toleranz einer Behandlung mit Haloperidol, indem es die Häufigkeit eines extrapyramidalen Syndroms verminderte.[13] Die Ergebnisse führten zur Planung einer Phase-III-Studie zur Behandlung von Psychosen bei Parkinsonsyndrom. Ferner wurde eine Phase 2 Studie initiiert, um die begleitende Verwendung von Pimavanserin im Rahmen einer antipsychotischen Behandlung der Schizophrenie zu prüfen. Am 2. September 2014 verlieh die amerikanische Zulassungsbehörde FDA dem Medikament den „Breakthrough Therapy Status“. Am 29. April 2016 erfolgte die FDA-Zulassung bei der Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit einer Parkinson-Psychose. Am 29. Juni 2018 wurden von der FDA neue Dosierungen genehmigt. Eine 34 mg Kapsel und eine 10 mg Tablette wurden für die Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen bei Parkinson-Erkrankten zugelassen. Diese ersetzen die 17 mg Tabletten. Die 10 mg Dosierung kommt bei Patienten zur Anwendung die CYP3A4-Inhibitoren, zum Beispiel Ketoconazol, einnehmen. In der EU und der Schweiz ist es bisher nicht zugelassen (Stand: 3. Oktober 2021).

Klinische Anwendung

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Anwendungsgebiet und Art der Anwendung

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Pimavanserin ist in den USA zur Behandlung von Psychosen, insbesondere Wahnvorstellungen und Halluzinationen, bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung zugelassen. Die empfohlene Dosis beträgt 34 mg täglich. Die verminderte Dosis von 10 mg kommt bei Patienten zur Anwendung, die gleichzeitig CYP3A4-Inhibitoren einnehmen.[14] Die gleichzeitige Einnahme mit CYP3A4-Induktoren (zum Beispiel Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin) sollte vermieden werden. Zur Anwendung in der Schwangerschaft gibt es keine Daten. Im Tierversuch konnte bei schwangeren Ratten nichts krankhaftes festgestellt werden. Auch gibt es keine Daten über die Anwendung von Pimavanserin bei stillenden Müttern. Bei Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Auch bei Niereninsuffizienz und Dialyse kann die normale Dosis verwendet werden.[5]

Klinische Studie

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In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie[15] wurden Patienten mit Psychose beim Morbus Parkinson sechs Wochen behandelt. Die Wirkung wurde mit dem SAPS-PD (scale for assessment of positive symptoms, Parkinson's disease-adapted) bestimmt. Es ergab sich eine signifikante Verbesserung der Symptome Wahnvorstellungen und Halluzinationen.[16]

Nebenwirkungen

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Unter der Behandlung mit Pimavanserin kann es zu EKG-Veränderungen, einer Verlängerung des QT-Intervalls, kommen. Daher darf das Medikament nicht bei Patienten mit einer existierenden QT-Verlängerung oder einer Anamnese mit Arrhythmien verwendet werden. Ferner wurden Ganginstabilität und Fallneigung beobachtet. Verwirrung, Ödeme und Verstopfungen traten sowohl in der Behandlung als auch der Placebo-Gruppe auf.[17] Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-Inhibitoren, zum Beispiel Cimetidin, Erythromycin oder Ketoconazol, verstärkt die Wirkung. Bei diesen Patienten sollte eine reduzierte Dosis von 10 mg zur Anwendung kommen. Die Gesamtsterblichkeit ist bei der Behandlung von Psychosen dementer Patienten durch Antipsychotika, wie Pimavanserin, erhöht. Bei Alzheimer-Erkrankten mit Psychose wurden häufiger Aggressionen beobachtet.[18]

Weitere Studien

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Psychosen bei Alzheimer-Demenz

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Die bisher bei Psychosen und Agitation dementer Patienten eingesetzten Antipsychotika der 2. Generation führen nach längerer Einnahme zu einer erhöhten Mortalität und vermehrten zerebrovaskulären Ereignissen.[17] In einer randomisierten Phase-II-Studie[19] prüften Ballard und Mitarbeiter die Wirkung von Pimavanserin bei Patienten mit Psychosen bei Alzheimer-Demenz.[20] Zur Bestimmung der Wirksamkeit wurde der „NPI-NH Psychosis Score“ verwendet. Nach 6 Wochen Behandlung betrug dieser −3,76 mit Pimavanserin und −1,93 mit Placebo, also ein guter Effekt bei der Unterdrückung psychotischer Symptome. Nach 12 Wochen war kein Unterschied mehr messbar. Das Medikament ist für die Behandlung von Psychosen im Rahmen einer Alzheimer-Demenz gegenwärtig nicht zugelassen. Im Juni 2022 haben sich Experten des FDA-Beratungsausschusses mehrheitlich (9 zu 3 Stimmen) gegen die Empfehlung von Nuplazid zur Behandlung von Patienten mit Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit der Alzheimer-Psychose (ADP) ausgesprochen.[21]

Rückfallprävention bei demenzbedingter Psychose (HARMONY-Studie)

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In einer randomisierten, doppelt verblindeten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie[22] wurde die Verwendung von Pimavanserin bei Patienten mit Psychose bei bestehender Demenz geprüft. Die Demenz hatte unterschiedliche Ursachen, in zwei Drittel der Fälle Alzheimer-Demenz, aber auch Lewy-Körper-Demenz, frontotemporale Demenz, Demenz bei Parkinson-Erkrankung oder vaskuläre Demenz. Die Studie wurde vorzeitig gestoppt, nachdem die Wirksamkeit nachgewiesen wurde. Nach 12 Wochen erlitten 13 % der Pimavanserin-Behandelten einen Rückfall der Psychose. Wurde kein Pimavanserin verabreicht, war bei 28 % der Erkrankten eine wiederauftretende Psychose zu beobachten (Hazard Ratio 0,35; 95 %-Konfidenzintervall = 0,17 bis 0,73, P = 0,005). Es wurden größere und länger andauernde Behandlungsstudien für notwendig gehalten.[18] Die FDA lehnte einen Antrag auf Zulassung zur Behandlung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen im Zusammenhang mit demenzbedingten Psychosen, der im Wesentlichen auf den Daten der HARMONY-Studie beruhte, im April 2021 ab.[23]

Einzelnachweise

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  1. ↑ INN Recommended List 59, World Health Organisation (WHO), 9. März 2008.
  2. ↑ a b c d e BioVision Inc: MSDS PIMAVANSERIN TARTRATE, abgerufen am 4. Oktober 2021
  3. ↑ FDA approves first drug to treat hallucinations and delusions associated with Parkinson’s disease. (PDF) FDA, 29. April 2016, abgerufen am 29. September 2021 (englisch).
  4. ↑ Stephen M. Stahl: Mechanism of action of pimavanserin in Parkinson’s disease psychosis: targeting serotonin 5HT2A and 5HT2C receptors. In: CNS Spectrums. Band 21, Nr. 4, August 2016, S. 271–275, doi:10.1017/S1092852916000407.
  5. ↑ a b c 2021 Nuplazid Precribing Information. (PDF) Acadia Pharmaceuticals, 2020, abgerufen am 4. Februar 2022 (englisch).
  6. ↑ Joseph H Friedman: Pimavanserin for the treatment of Parkinson's disease psychosis. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy. Band 14, Nr. 14, Oktober 2013, S. 1969–1975, doi:10.1517/14656566.2013.819345.
  7. ↑ David Nutt, Stephen Stahl, Pierre Blier, Filippo Drago, Joseph Zohar: Inverse agonists – What do they mean for psychiatry? In: European Neuropsychopharmacology. Band 27, Nr. 1, Januar 2017, S. 87–90, doi:10.1016/j.euroneuro.2016.11.013.
  8. ↑ Sponsor Background Information for a Meeting of the Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee on 29 March 2016. ACADIA Pharmaceuticals Inc., 29. Juni 2016, abgerufen am 30. September 2021 (englisch).
  9. ↑ Javier González-Maeso, Noelia V. Weisstaub, Mingming Zhou, Pokman Chan, Lidija Ivic: Hallucinogens Recruit Specific Cortical 5-HT2A Receptor-Mediated Signaling Pathways to Affect Behavior. In: Neuron. Band 53, Nr. 3, Februar 2007, S. 439–452, doi:10.1016/j.neuron.2007.01.008.
  10. ↑ Luis R. Gardell, Kimberly E. Vanover, Linda Pounds, Robert W. Johnson, Richard Barido: ACP-103, a 5-Hydroxytryptamine 2A Receptor Inverse Agonist, Improves the Antipsychotic Efficacy and Side-Effect Profile of Haloperidol and Risperidone in Experimental Models. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Band 322, Nr. 2, August 2007, S. 862–870, doi:10.1124/jpet.107.121715.
  11. ↑ K Vanover, A Betz, S Weber, F Bibbiani, A Kielaite: A 5-HT2A receptor inverse agonist, ACP-103, reduces tremor in a rat model and levodopa-induced dyskinesias in a monkey model. In: Pharmacology Biochemistry and Behavior. Band 90, Nr. 4, Oktober 2008, S. 540–544, doi:10.1016/j.pbb.2008.04.010, PMID 18534670, PMC 2806670 (freier Volltext).
  12. ↑ Atheir Abbas, Bryan L. Roth: Pimavanserin tartrate: a 5-HT2A inverse agonist with potential for treating various neuropsychiatric disorders. In: Expert Opinion on Pharmacotherapy. Band 9, Nr. 18, Dezember 2008, S. 3251–3259, doi:10.1517/14656560802532707, PMID 19040345.
  13. ↑ Herbert Y. Meltzer, Helio Elkis, Kimberly Vanover, David M. Weiner, Daniel P. van Kammen: Pimavanserin, a selective serotonin (5-HT)2A-inverse agonist, enhances the efficacy and safety of risperidone, 2mg/day, but does not enhance efficacy of haloperidol, 2mg/day: comparison with reference dose risperidone, 6mg/day. In: Schizophrenia Research. Band 141, Nr. 2-3, November 2012, S. 144–152, doi:10.1016/j.schres.2012.07.029, PMID 22954754.
  14. ↑ NUPLAZID® (pimavanserin). ACADIA Pharmaceutics Inc., abgerufen am 30. September 2021 (englisch).
  15. ↑ Klinische Studie (Phase III): A Study of the Safety and Efficacy of Pimavanserin in Patients With Parkinson's Disease Psychosis bei Clinicaltrials.gov der NIH
  16. ↑ Jeffrey Cummings, Stuart Isaacson, Roger Mills, Hilde Williams, Kathy Chi-Burris: Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. In: Lancet (London, England). Band 383, Nr. 9916, 8. Februar 2014, S. 533–540, doi:10.1016/S0140-6736(13)62106-6, PMID 24183563.
  17. ↑ a b Filippo Caraci, Mario Santagati, Giuseppe Caruso, Dario Cannavò, Gian Marco Leggio: New antipsychotic drugs for the treatment of agitation and psychosis in Alzheimer’s disease: focus on brexpiprazole and pimavanserin. In: F1000Research. Band 9, 8. Juli 2020, S. 686, doi:10.12688/f1000research.22662.1.
  18. ↑ a b Pierre N. Tariot, Jeffrey L. Cummings, Maria E. Soto-Martin, Clive Ballard, Deniz Erten-Lyons: Trial of Pimavanserin in Dementia-Related Psychosis. In: New England Journal of Medicine. Band 385, Nr. 4, 22. Juli 2021, S. 309–319, doi:10.1056/NEJMoa2034634.
  19. ↑ Klinische Studie (Phase II): A Study of the Safety and Efficacy of Pimavanserin in Patients With Alzheimer's Disease Psychosis bei Clinicaltrials.gov der NIH
  20. ↑ Clive Ballard, Carol Banister, Zunera Khan, Jeffrey Cummings, George Demos: Evaluation of the safety, tolerability, and efficacy of pimavanserin versus placebo in patients with Alzheimer's disease psychosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind study. In: The Lancet. Neurology. Band 17, Nr. 3, März 2018, S. 213–222, doi:10.1016/S1474-4422(18)30039-5, PMID 29452684.
  21. ↑ FDA staff reveal flaws with Acadia's 2nd Nuplazid try in Alzheimer's psychosis, fiercepharma.com vom 15. Juni 2022, abgerufen am 20. Juni 2022
  22. ↑ Klinische Studie (Phase III): Relapse Prevention Study of Pimavanserin in Dementia-related Psychosis bei Clinicaltrials.gov der NIH
  23. ↑ FDA Rejects Nuplazid to Treat Dementia-related Psychosis, /alzheimersnewstoday.com, 5. April 2021.
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