Klozapina

Klozapina
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	8-chloro-11-(4-metylo-1-piperazynylo)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
	Inne nazwy i oznaczenia
farm.	łac. clozapinum
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C18H19ClN4
Masa molowa	326,82 g/mol
Wygląd	żółty, drobnokrystaliczny proszek
	Identyfikacja
Numer CAS	5786-21-0
PubChem	135398737
DrugBank	DB00363
SMILES
	CN1CCN(CC1)C2=C3C=CC=CC3=NC4=C(N2)C=C(C=C4)Cl
InChI
	InChI=1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3
	InChIKey
	QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalność w wodzie
	nierozpuszczalna
	w innych rozpuszczalnikach
	rozpuszczalna w etanolu (1 mg/ml), DMSO (4,8 mg/ml) i 0,1 M kwasie solnym (30 mg/ml)
Temperatura topnienia	182–186 °C
logP	3,23
Kwasowość (pKa)	7,5
Niebezpieczeństwa
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanego źródła
Zwroty H	H301, H341, H361
Zwroty P	P201, P202, P264, P270, P301+P310
Numer RTECS	HP1750000
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	N05AH02
Stosowanie w ciąży	kategoria B
Farmakokinetyka
Działanie	neuroleptyczne
Biodostępność	50–60%
Okres półtrwania	6–26 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	95%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	30% z kałem, 50% z moczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
	Multimedia w Wikimedia Commons

Klozapina – organiczny związek chemiczny, pochodna dibenzodiazepiny. Jest pierwszym opracowanym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Nie wywołuje objawów pozapiramidowych ani hiperprolaktynemii, jej stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem późnych dyskinez. Ma udokumentowaną skuteczność w schizofrenii lekoopornej. Mimo że jest najskuteczniejszym znanym lekiem przeciwpsychotycznym, nie jest lekiem pierwszego rzutu ze względu na potencjalnie śmiertelne działania niepożądane: agranulocytozę i zapalenie mięśnia sercowego.

Mechanizm działania

Klozapina jako atypowy neuroleptyk jest antagonistą receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych. Wiąże się z receptorami dopaminowymi D₁-D₅, przy czym jej powinowactwo do receptora D₄ jest 10 razy wyższe od powinowactwa do D₂^[5]. Jest częściowym agonistą receptora 5-HT_1A, czemu przypisuje się jej korzystne działanie na objawy afektywne i funkcje poznawcze. Udowodniono bezpośrednie działanie klozapiny na receptor GABA_B^[6].

Klozapina jest antagonistą receptorów muskarynowych M₁, M₂, M₃ i M₅. Jest też agonistą receptorów M₄, mających wysoką ekspresję w śliniankach. Wyjaśnia to częściowo ślinotok, występujący w trakcie leczenia klozapiną^[7].

Farmakokinetyka

Czas półtrwania klozapiny wynosi 5–16 godzin^[8]. Metabolizowana jest przy udziale izoenzymów cytochromu P450: głównie CYP1A2, także CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19^[8]^[9]^[10]. W metabolizmie uczestniczą również monooksygenazy flawinowe. Głównym metabolitem jest norklozapina.

Wskazania

Klozapina jest stosowana głównie w leczeniu lekoopornej schizofrenii^[11], która oznacza niezadowalającą odpowiedź objawów na co najmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne^[12]. Klozapina jest wyraźnie bardziej skuteczna w zwalczaniu objawów schizofrenii niż starsze typowe leki przeciwpsychotyczne, przynosząc najlepsze efekty u osób, które słabo odpowiedziały na inne leczenie. Chociaż zmniejsza częstość nawrotów, a tolerancja pacjentów na lek jest lepsza, to nie przekłada się to na znaczącą poprawę w zakresie ogólnego funkcjonowania^[11]. Jest lekiem z wyboru w psychozie w przebiegu choroby Parkinsona^[9]. Stosowana jest również w zaburzeniach schizoafektywnych i w lekoopornych zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych^[8].

Interakcje lekowe

Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zwiększenie stężenia klozapiny^[13]:

fluwoksamina (poprzez hamowanie CYP1A2, nawet o 900%^[9])
cyprofloksacyna (o 100%, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP1A2 i CYP3A4)^[9]
paroksetyna^[9]
risperidon
sertralina^[9]
warfaryna (jest lekiem silnie wiążącym się z białkami)^[9]
cymetydyna (ponad 50%)^[9]
digoksyna
disulfiram
erytromycyna
estrogeny
fluoksetyna (prawdopodobnie na drodze hamowania CYP2D6^[9]).

Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zmniejszenie stężenia klozapiny:

arypiprazol (o 15%^[9])
fenobarbital (prawdopodobnie z powodu indukcji CYP1A2)^[9]
fenytoina (poprzez indukcję CYP1A2)^[9]
karbamazepina (poprzez indukcję CYP3A4)
ryfampicyna (nawet 600%)^[14], prawdopodobnie przez indukcję CYP1A2 i CYP3A4^[9]
leki zobojętniające kwas solny, np. inhibitory pompy protonowej.

Ponadto, opisano spadki ciśnienia tętniczego przy połączeniu klozapiny z benzodiazepinami i inhibitorami ACE (enalaprilem, diltiazemem)^[9], zaburzenia świadomości z majaczeniem po dodaniu lorazepamu do klozapiny^[15].

Palenie tytoniu i marihuany obniża poziom klozapiny poprzez indukcję CYP1A2 w stopniu zależnym od liczby wypalanych papierosów, co może prowadzić do mniejszej odpowiedzi na lek i poważnych działań niepożądanych spowodowanych rzuceniem palenia^[9].

Działania niepożądane

Najczęstsze działania uboczne wiążą się z działaniem antycholinergicznym: są to nadmierna senność, zaparcia, suchość w ustach. Klozapina obniża próg drgawkowy i może powodować napady drgawkowe (ich ryzyko wzrasta w zależności od dawki leku). Często występuje ślinotok i przyrost masy ciała. Poważnymi działaniami niepożądanymi są agranulocytoza, zapalenie mięśnia sercowego, złośliwy zespół neuroleptyczny, zatorowość płucna^[8].

Środki ostrożności

Ze względu na niebezpieczeństwo pojawienia się leukopenii i agranulocytozy konieczne jest stałe monitorowanie obrazu krwi. Do standardu należy wykonywanie badania co tydzień przez pierwsze 18 tygodni zażywania leku, a potem co miesiąc przez cały okres trwania terapii^[13]. Spadek leukocytów poniżej 2000–3000, a neutrofilów poniżej 1500, wymaga natychmiastowego odstawienia leku.

Historia

Klozapina została zsyntetyzowana w laboratoriach firmy farmaceutycznej Sandoz w 1961 roku. W kolejnych latach przeprowadzano próby kliniczne, w efekcie których w 1972 roku lek wprowadzono do lecznictwa w Szwajcarii i Austrii. W 1975 roku lek wprowadzono do obrotu na terenie Niemiec i Finlandii. W tym samym czasie przeprowadzano badania nad klozapiną w Stanach Zjednoczonych. Wśród powikłań zgłaszano przypadki agranulocytozy prowadzącej do śmierci. Sandoz dobrowolnie wycofał lek z obrotu w 1975 roku^[16]. Przez wiele kolejnych lat lek był niedostępny na rynku farmaceutycznym, jednak w ośrodkach badawczych nadal przeprowadzano doświadczenia. Badania wykazywały wysoką skuteczność leczenia schizofrenii lekoopornej. W 1989 roku FDA zezwoliła na stosowanie klozapiny wyłącznie w leczeniu psychoz lekoopornych. Stopniowo lek wprowadzono ponownie do lecznictwa w wielu krajach.

Preparaty

Lek jest dostępny pod nazwami handlowymi Clozaril, Klozapol, Leponex^[8].

Przypisy

↑ ^a ^b ^c ^d Farmakopea Polska VI, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2002, s. 1176, ISBN 83-88157-18-3 .
↑ Clozapine, [w:] katalog produktów Sigma-Aldrich [online], numer katalogowy: C6305 [dostęp 2022-06-08] .
↑ ^a ^b Clozapine, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00363 [dostęp 2022-06-08] (ang.).
↑ Clozapine [online], karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, 18 sierpnia 2021, numer katalogowy: C6305 [dostęp 2022-06-08] . (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
↑ M.M. Naheed M.M., B.B. Green B.B., Focus on clozapine, „Current Medical Research and Opinion”, 17 (3), 2001, s. 223–229, DOI: 10.1185/0300799039117069, PMID: 11900316 (ang.).
↑ YingY. Wu YingY. i inni, Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor, „NeuroReport”, 22 (13), 2011, s. 637–641, DOI: 10.1097/WNR.0b013e328349739b, PMID: 21753741 (ang.).
↑ Stevin H.S.H. Zorn Stevin H.S.H. i inni, Clozapine is a potent and selective muscarinic M₄ receptor agonist, „European Journal of Pharmacology”, 269 (3), 1994, s. R1–R2, DOI: 10.1016/0922-4106(94)90047-7, PMID: 7895765 (ang.).
↑ ^a ^b ^c ^d ^e Stephen M.S.M. Stahl Stephen M.S.M., Podstawy psychofarmakologii, Gdańsk: Via Medica, 2008, s. 254–259, ISBN 978-83-60945-73-5 .
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o StephenS. Bazire StephenS., Przewodnik leków psychotropowych 2014, t. I–II, Gdańsk: Via Medica, 2015, s. 173, 337–340, ISBN 978-83-7599-893-1 .
↑ LianaL. Urichuk LianaL. i inni, Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions, „Current Drug Metabolism”, 9 (5), 2008, s. 410–418, DOI: 10.2174/138920008784746373, PMID: 18537577 (ang.).
↑ ^a ^b KristianK. Wahlbeck KristianK., Maxim V.M.V. Cheine Maxim V.M.V., AdibA. Essali AdibA., Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia, „Cochrane Database of Systematic Reviews”, 2, 2000, s. CD000059, DOI: 10.1002/14651858.CD000059, PMID: 10796289 (ang.).
↑ Herbert Y.H.Y. Meltzer Herbert Y.H.Y., Treatment-resistant schizophrenia-the role of clozapine, „Current Medical Research and Opinion”, 14 (1), 1997, s. 1–20, DOI: 10.1185/03007999709113338, PMID: 9524789 (ang.).
↑ ^a ^b AdamA. Bilikiewicz AdamA. i inni, Psychiatria, t. 3, Wrocław: Urban & Partner, 2003, ISBN 83-87944-24-6 .
↑ Andreas A.B.A.A.B. Joos Andreas A.B.A.A.B., Udo G.U.G. Frank Udo G.U.G., Wolfgang P.W.P. Kaschka Wolfgang P.W.P., Pharmacokinetic interaction of clozapine and rifampicin in a forensic patient with an atypical mycobacterial infection, „Journal of Clinical Psychopharmacology”, 18 (1), 1998, s. 83–85, DOI: 10.1097/00004714-199802000-00015, PMID: 9472849 (ang.).
↑ C.W.C.W. Jackson C.W.C.W., J.S.J.S. Markowitz J.S.J.S., T.D.T.D. Brewerton T.D.T.D., Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations, „Annals of Clinical Psychiatry”, 7 (3), 1995, s. 139–141, DOI: 10.3109/10401239509149041, PMID: 8646274 (ang.).
↑ D.D. Healy D.D., The Creation of Psychopharmacology, Cambridge: Harvard University Press, 2004, s. 238–242, ISBN 0-674-01599-1 (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[FP6-1] Farmakopea Polska VI, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2002, s. 1176, ISBN 83-88157-18-3 .

[SA-produkt-2] Clozapine, [w:] katalog produktów Sigma-Aldrich [online], numer katalogowy: C6305 [dostęp 2022-06-08] .

[DrugBank-3] Clozapine, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00363 [dostęp 2022-06-08] (ang.).

[SA-4] Clozapine [online], karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, 18 sierpnia 2021, numer katalogowy: C6305 [dostęp 2022-06-08] . (przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)

[5] M.M. Naheed M.M., B.B. Green B.B., Focus on clozapine, „Current Medical Research and Opinion”, 17 (3), 2001, s. 223–229, DOI: 10.1185/0300799039117069, PMID: 11900316 (ang.).

[6] YingY. Wu YingY. i inni, Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor, „NeuroReport”, 22 (13), 2011, s. 637–641, DOI: 10.1097/WNR.0b013e328349739b, PMID: 21753741 (ang.).

[7] Stevin H.S.H. Zorn Stevin H.S.H. i inni, Clozapine is a potent and selective muscarinic M₄ receptor agonist, „European Journal of Pharmacology”, 269 (3), 1994, s. R1–R2, DOI: 10.1016/0922-4106(94)90047-7, PMID: 7895765 (ang.).

[Stahl-8] Stephen M.S.M. Stahl Stephen M.S.M., Podstawy psychofarmakologii, Gdańsk: Via Medica, 2008, s. 254–259, ISBN 978-83-60945-73-5 .

[Bazire-9] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o StephenS. Bazire StephenS., Przewodnik leków psychotropowych 2014, t. I–II, Gdańsk: Via Medica, 2015, s. 173, 337–340, ISBN 978-83-7599-893-1 .

[10] LianaL. Urichuk LianaL. i inni, Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions, „Current Drug Metabolism”, 9 (5), 2008, s. 410–418, DOI: 10.2174/138920008784746373, PMID: 18537577 (ang.).

[wahlbeck-11] KristianK. Wahlbeck KristianK., Maxim V.M.V. Cheine Maxim V.M.V., AdibA. Essali AdibA., Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia, „Cochrane Database of Systematic Reviews”, 2, 2000, s. CD000059, DOI: 10.1002/14651858.CD000059, PMID: 10796289 (ang.).

[12] Herbert Y.H.Y. Meltzer Herbert Y.H.Y., Treatment-resistant schizophrenia-the role of clozapine, „Current Medical Research and Opinion”, 14 (1), 1997, s. 1–20, DOI: 10.1185/03007999709113338, PMID: 9524789 (ang.).

[bilikiewicz-13] AdamA. Bilikiewicz AdamA. i inni, Psychiatria, t. 3, Wrocław: Urban & Partner, 2003, ISBN 83-87944-24-6 .

[14] Andreas A.B.A.A.B. Joos Andreas A.B.A.A.B., Udo G.U.G. Frank Udo G.U.G., Wolfgang P.W.P. Kaschka Wolfgang P.W.P., Pharmacokinetic interaction of clozapine and rifampicin in a forensic patient with an atypical mycobacterial infection, „Journal of Clinical Psychopharmacology”, 18 (1), 1998, s. 83–85, DOI: 10.1097/00004714-199802000-00015, PMID: 9472849 (ang.).

[15] C.W.C.W. Jackson C.W.C.W., J.S.J.S. Markowitz J.S.J.S., T.D.T.D. Brewerton T.D.T.D., Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations, „Annals of Clinical Psychiatry”, 7 (3), 1995, s. 139–141, DOI: 10.3109/10401239509149041, PMID: 8646274 (ang.).

[16] D.D. Healy D.D., The Creation of Psychopharmacology, Cambridge: Harvard University Press, 2004, s. 238–242, ISBN 0-674-01599-1 (ang.).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]